Έχει περάσει πάνω από 1.5 χρόνος από τότε που άρχισε η πανδημία COVID-19 και μυστήριο παραμένει γιατί κάποιοι άνθρωποι αρρωσταίνουν βαριά ενώ άλλοι εμφανίζουν ήπια ή ακόμα καθόλου συμπτώματα. Μπορούν άραγε μεταλλάξεις στο γονιδίωμα του κάθε ανθρώπου να τον προστατεύσουν από την νόσο ή να τον κάνουν πιο ευάλωτο σε αυτήν;

Η παγκόσμια επιστημονική κοινότητα, από τότε που άρχισε η πανδημία προσπαθεί να ταυτοποιήσει τους παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο νοσηλείας και νοσηρότητας μετά από μόλυνση από COVID-19. Η ταυτοποίηση αυτή θα καθορίσει ποιες ομάδες ανθρώπων διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο βαριάς νόσησης (ομάδες υψηλού κινδύνου), κάτι το οποίο θα βοηθήσει στην ανάπτυξη και στην εφαρμογή θεραπευτικών και προληπτικών στρατηγικών. Παρά το γεγονός ότι παράγοντες όπως η ηλικία, το φύλο, συνοδά νοσήματα (διαβήτης, παχυσαρκία, καρδιακή νόσο κλπ) φαίνεται να παίζουν ένα ρόλο σε αυτό, δεν εξηγούν όλη την ποικιλομορφία των περιστατικών COVID-19. Το γενετικό προφίλ του κάθε ανθρώπου, η παρουσία ή όχι μεταλλάξεων στο γονιδίωμα  θα μπορούσε να εξηγήσει γιατί μερικά άτομα νεαρής ηλικίας και με καλό κλινικό ιστορικό εμφανίζουν βαριά συμπτώματα COVID-19  και χρειάζονται νοσηλεία.

Βασιζόμενοι στα ευρήματα των ερευνών απ’ όλη την υφήλιο, ερευνητές και ιατροί προσπαθούν να κατασκευάσουν έναν δείκτη κινδύνου. Στον δείκτη κινδύνου θα περιλαμβάνονται συχνές και σπάνιες μεταλλάξεις του ανθρώπινου γονιδιώματος που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για σοβαρή νόσο από COVID-19 μαζί με γνωστούς κλινικούς παράγοντες κινδύνου. Έτσι με βάση το δείκτη αυτό θα μπορούν να προβλέψουν ποια άτομα έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να νοσήσουν βαριά.

 

ΓΕΝΕΤΙΚΗ

 Σύμφωνα με τις πιο πρόσφατες μελέτες, μεταλλάξεις στα γονίδια του ανθρώπινου γονιδιώματος σχετίζονται με πιο σοβαρή νόσο  COVID-19:

Α) Μεταλλάξεις σε γονίδια του ανοσοποιητικού συστήματος: Ασθενείς COVID-19 με σοβαρά συμπτώματα εμφανίζουν υπερδιέγερση του ανοσοποιητικού συστήματος, η οποία οδηγεί σε μαζική απελευθέρωση κυτοκινών. Ο καταρράκτης κυτοκινών οδηγεί σε δυσκολία στην αναπνοή, καταστροφή ιστών, ακόμη και θρόμβωση. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι 3.5% των ασθενών που παρουσίασαν την νόσο σε οξεία μορφή και εμφάνισαν πνευμονία, έφεραν μεταλλάξεις απώλεια λειτουργίας σε 1 από τα 13 ανθρώπινα γονίδια που εμπλέκονται στο δίκτυο δράσης της  ιντερφερόνης τύπου 1 (IFN-1).  Πιο συγκεκριμένα, μεταλλάξεις ανιχνεύθηκαν στα γονίδια του υποδοχέα τύπου Toll 3 (TLR3) και του ρυθμιστικού παράγοντα της ιντερφερόνης 7 (IRF7) [1].

Β) Αυτοαντισώματα έναντι των ιντερφερόνων IFN-a2 και IFN-ω: Σε μια πρόσφατη μελέτη, το 10% ασθενών COVID-19 με σοβαρά συμπτώματα, παρουσίασαν αυξημένα επίπεδα αυτοαντισωμάτων έναντι των ιντερφερόνων, IFN-a2 και IFN-ω, τα οποία μάλιστα προ-υπήρχαν της μόλυνσης από COVID-19. Πρώιμη ανίχνευση αυτών των αυτοαντισωμάτων θα μπορούσε να βοηθήσει στην προληπτική παρακολούθηση και στην έγκαιρη θεραπεία αυτών των ασθενών, ακόμα και πριν την μόλυνση [2].

Γ) Γονίδια που καθορίζουν την ομάδα αίματος και μεταλλάξεις στα ανθρώπινα γονίδια TYK2 και PPP1R15A: Η ερευνητική ομάδα COVID-19 Host Genetics Initiative διεξήγαγε μια ευρείας κλίμακας μελέτης συσχέτισης ολόκληρου του γονιδιώματος (Genome Wide Association Study, GWAS) με την αντεπίδραση με COVID-19. Οι αντεπιδράσεις αυτές σχετίζονται με τον κίνδυνο αναπνευστικής ανεπάρκειας λόγω λοίμωξης από COVID-19. Η μελέτη αυτή έδειξε μια συσχέτιση μεταξύ των αλληλομόρφων (ΙΑ,ΙΒ, ι) του γονιδίου ΑΒΟ, τα οποία  καθορίζουν την ομάδα αίματος και τον κίνδυνο σοβαρής νόσου από COVID-19. Πιο συγκεκριμένα, ασθενείς με ομάδα αίματος Α βρέθηκαν να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για αναπνευστική ανεπάρκεια λόγω μόλυνσης από COVID-19 σε σχέση με άτομα της ομάδας αίματος 0. Η ίδια μελέτη έδειξε ότι μεταλλάξεις στα ανθρώπινα γονίδια TYK2 και PPP1R15A, τα οποία συμμετέχουν στην αντιϊκή ανοσία και στον κυτταρικό θάνατο λόγω οξειδωτικού στρες, αυξάνουν τον κίνδυνο για σοβαρή νόσο από COVID-19 [3].

Δ) Μεταλλάξεις στο γονίδιο TLR7: Έχει διαπιστωθεί ότι το φύλο αποτελεί έναν παράγοντα κινδύνου για σοβαρή νόσο COVID-19, με τους άνδρες να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο από ότι οι γυναίκες. Μια ομάδα από την Ιταλία έδειξε ότι μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας στο TLR7 γονίδιο του ασθενούς αυξάνει τον κίνδυνο κατά 2 φορές για σοβαρή νόσο στους άνδρες [4].

Ε) Επιγενετικές αλλαγές: Μια μελέτη στην Ισπανία που διεξήχθη σε μία ομάδα ασθενών COVID-19 με ήπια (194 άτομα) και σοβαρά συμπτώματα (213 άτομα) έδειξε ότι 44 νησίδες δινουκλεοτιδίων κυτοσίνης-γουανίνης, CpG (23 σε κωδικοποιούσες περιοχές γονιδίων) ήταν σημαντικά πιο μεθυλιωμένες σε σοβαρά περιστατικά COVID-19, από ότι σε ήπια.  Διαπιστώθηκε ότι τα ανθρώπινα γονίδια τα οποία εντοπίζονται σε συγκεκριμένες CpG νησίδες συμμετέχουν στην ρύθμιση της ανοσοαπόκρισης  και στην απελευθέρωση ιντερφερονών όπως οι AIM2 και HLA-C, ύστερα από ιϊκή μόλυνση. Μάλιστα, οι ερευνητές ανέπτυξαν ένα επιγενετικό σκορ βασιζόμενοι στα ευρήματά τους που ήταν ικανό να προβλέψει την σοβαρότητα της νόσου με 88.18% ειδικότητα και 77.78% ευαισθησία [5].

 

ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΓΕΝΕΤΙΚΟΥ ΠΡΟΦΙΛ ΣΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

 Η έρευνα της επίδρασης των μεταλλάξεων του ανθρώπινου γονιδιώματος στη κλινική έκβαση της νόσου COVID-19, θα ανοίξει το παράθυρο της εξατομικευμένης ιατρικής, με τους κλινικούς ιατρούς να επιλέγουν θεραπευτική αντιμετώπιση ανάλογα με το γενετικό προφίλ του ασθενούς. Οι πιο πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει τα εξής:

Α) Θεραπεία με Ιντερφερόνη:  Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, άνδρες που φέρουν μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας στο γονίδιο του υποδοχέα TLR7 που σηματοδοτεί την παραγωγή ιντερφερόνης-1 (IFN-1), διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για σοβαρή νόσο COVID-19. Συνεπώς, για να αντισταθμιστεί η μειωμένη παραγωγή IFN-1 θα μπορούσε να δοθεί από τον κλινικό ιατρό θεραπεία έκχυσης ιντερφερόνης.  Το ίδιο θα μπορούσε να εφαρμοστεί σε ασθενείς που φέρουν μεταλλάξεις στο γονίδιο της ιντερφερόνης-1, οι οποίες μειώνουν την παραγωγή της και έχουν συνδεθεί με πιο σοβαρό κλινικό φαινότυπο.

Β) Θεραπεία με Υδροξυχλωροκίνη: To γενετικό προφίλ θα μπορούσε να βοηθήσει στο να προβλεφθεί ποιοι ασθενείς θα ανταποκριθούν σε θεραπεία με υδροξυχλωροκίνη και ποιοι όχι. Η ομάδα του Renieri στην Ιταλία έδειξε ότι ασθενείς με ένα συχνό πολυμορφισμό (30% στον Ευρωπαϊκό πληθυσμό) στο TLR3 γονίδιο δεν μεταβολίζουν αποδοτικά αυτό το φάρμακο και δεν ανταποκρίνονται στην θεραπεία με υδροξυχλωροκίνη [6].

Γ) Θεραπεία με χορήγηση πλάσματος αίματος ατόμων που νόσησαν:  Όπως αναφέρθηκε η ύπαρξη αυτό-αντισωμάτων έναντι των IFN-a2 και IFN-ω είναι ένας παράγοντας κινδύνου για σοβαρή νόσο. Συνεπώς, παρά το γεγονός ότι η θεραπεία με χορήγηση πλάσματος είναι αποτελεσματική σε πολλά περιστατικά, το πλάσμα θα πρέπει πρώτα να ελεγχθεί για να αποκλειστεί η  ύπαρξη αυτό-αντισωμάτων, τα οποία θα μπορούσαν να είναι επικίνδυνα για τους ασθενείς που το λαμβάνουν [2].

Νίκη Μούρτζη, Μοριακή Βιολόγος, MSc

Βάσια Ψυλλάκη, Χημικός, MSc

 Βιβλιογραφία:

1. Zhang, Q., et al., Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science, 2020. 370(6515).
2. Bastard, P., et al., Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science, 2020. 370(6515).
3. Ganna, A., Mapping the human genetic architecture of COVID-19 by worldwide meta-analysis. medRxiv, 2021: p. 2021.03.10.21252820.
4. Fallerini, C., et al., Association of Toll-like receptor 7 variants with life-threatening COVID-19 disease in males: findings from a nested case-control study. Elife, 2021. 10.
5. Castro de Moura, M., et al., Epigenome-wide association study of COVID-19 severity with respiratory failure. EBioMedicine, 2021. 66: p. 103339.
6. Croci, S., et al., The polymorphism L412F in <em>TLR3</em> inhibits autophagy and is a marker of severe COVID-19 in males. medRxiv, 2021: p. 2021.03.23.21254158.